Il florido commercio gallipolino nei secoli XVI e XVII segnò la messa a coltura dell'immensa forseta di Sant'Agata che i Normanni avevano donato al Vescovo di Gallipoli. Sorsero successivamente nel territorio, oggi sannicolese, le ville dei patrioti risorgimentali Bonaventura Mazzarella, Angelo Spirito, Giuseppe Stajano, Francesco e Salvatore Patitari, del Console francese Auvernj, di quello inglese Stivens, del Vescovo d'Aprile, del Portolano Morelli, del Doganiere Camaldari, di Quintiliano Cuti, di Leonardoantonio Micetti, dei fratelli giuristi Tommaso e Filippo Briganti, di Carlo Muzzi, di Giuseppe Castiglione e di Achille Starace, segretario nazionale del Partito Fascista. Furono queste ville l'origine ed il fulcro dei villaggi Canali, Cuti, Prandico, Juri, Crocifissi, Sal Simone e Chiesanuova che, dal pieno secolo XVIII, dettero vita al casale di San Nicola, diventato Villa San Nicola e, dal 1848, per un errore di scrittura, Sannicola.

Nel 1911, distaccato da Gallipoli di cui era frazione, è diventato Comune autonomo per opera soprattutto dell'Avvocato Luigi Stajano che divenne il primo sindaco.